“Ero venuto a Hollywood per montare Medicine Ball Caravan. Appena arrivato, incontro Corman. (…) Aveva in mente di dare un seguito a Il clan dei Barker. Io chiesi: 'ci sono pistole e abbigliamenti d'epoca?' Lui rispose: 'Sì'. 'D'accordo', dissi io”. Così Scorsese racconta la genesi del suo vero e proprio esordio al lungometraggio, dopo l'ampliamento dell'elaborato di Laurea Chi sta bussando alla mia porta? del 1967. L'ingresso nella factory del “Re del B-Movie” è un'occasione d'oro offerta al debuttante per realizzare un'opera prima alquanto personale che, pur nel rispetto delle norme cormaniane – in primis il giusto dosaggio di sesso, violenza e forte caratterizzazione dei personaggi – se ne discosta, dimostrandosi già strutturato esempio di quella poetica carica di riferimenti biblici e cinematografici che Scorsese svilupperà nei lavori successivi.
Cavalcando l'onda del successo dei gangster movie contestatari à la Gangster Story, America 1929 - Sterminateli senza pietà segue le peripezie della vagabonda Bertha Thompson e dei suoi tre complici, un baro, un sindacalista “bolscevico” e un “negro” lungo le ferrovie del sud degli Stati Uniti tra razzismo, intolleranza e Grande Depressione. I protagonisti dunque non sono i classici gangster che agiscono nella disperata rincorsa dell'effimero sogno americano, bensì emarginati che inaugurano l'ampia galleria di outsiders scorsesiani. Per ragioni diverse, dovute a sesso, stile di vita, ideologia o razza questi antieroi sono mossi dal bisogno di essere accettati da una società che invece li respinge, additandoli come minacce per il proprio equilibrio ora minato ed incrinato dalla crisi del 1929. Schegge involontariamente deviate dall'ordine prestabilito e vittime di violente repressioni, la loro è una lotta per la sopravvivenza, dove il furto è obbligato dalla fame e dalla necessità di spingersi più in là, verso un nuovo posto da chiamare – provvisoriamente – casa.
La forte simbologia che permea questa sorta di Easy Rider anni Trenta (in particolare nel finale), ne fa metafora dell'allora attuale situazione politica interna, in cui le lotte sociali cercavano di dare voce a un'America nuova in via d'affermazione. Una vena politica insolitamente diretta per una produzione di Corman, attraverso cui l'allora trentenne Scorsese dimostrava già le sue potenzialità, tra cui la matura capacità di realizzare un prodotto per il pubblico senza tradire la propria vocazione artistica e ideologica. Primi passi concreti di una carriera in divenire.